背景

間變性淋巴瘤激酶（ALK）基因的染色體重排會產生致癌性融合蛋白，大約3%-5%的非小細胞肺癌患者會存在這種融合蛋白陽，這些融合蛋白會表現出異常的二聚或寡聚，導致組成性ALK激活驅動腫瘤發(fā)生。

研發(fā)現狀

在臨床前NSCLC模型中，發(fā)現ALK與EML4基因融合形成EML4-ALK具有高度致癌性，而在臨床上，用小分子ALK抑制劑靶向EML4-ALK激酶結構域對ALK+NSCLC患者有明顯的臨床益處。迄今為止，已經有三代ALK抑制劑藥物獲批，包括第一代（克唑替尼）、第二代（阿來替尼、百加替尼、西替尼）和第三代（洛拉替尼）等。然而，由于用藥過程中，ALK一些突變的出現干擾了藥物結合，使用這些藥物獲得的治療效果往往不能持續(xù)保持。2011年，克唑替尼首先被批準用于ALK+NSCLC患者，在一線治療中達到了74%的客觀緩解率；然而，克唑替尼治療可導致ALK活性位點的耐藥突變，例如G1269A，C1156Y，L1196M等位點的氨基酸突變，這限制了其療效的持久性。第二代ALK抑制劑（阿來替尼、百加替尼、西替尼）被批準用于ALK+非小細胞肺癌患者，雖然可以一定程度克服某些一代抑制劑使用產生的耐藥突變，但也易受一些特定ALK耐藥突變的影響，如G1202R（在33%至37%的復發(fā)患者中發(fā)現），I1171突變（24%-26%的患者中發(fā)現）以及L1196M突變（17%–22%的患者中發(fā)現）等。第三代ALK抑制劑洛拉替尼被批準用于之前曾使用克唑替尼和至少一種其他ALK抑制劑治療，或在使用阿來替尼或西替尼一線治療后的ALK+NSCLC患者使用，雖然其被證明對G1202R位點突變較為敏感，但在洛拉替尼治療后病情進展的患者的76%血漿標本中檢測到存在L1196M（38%）、G1202R（28%）、D1203N（24%）、F1174C/L（14%）和I1171X（14%）等位點的突變，這些突變往往以復合突變的形式存在，據統計在35%至48%的治療患者中發(fā)現各種組合的復合突變，這暗示了該藥物對復合突變并不敏感，多種ALK復合突變是其主要的耐藥機制，其中已經證實G1202R/L1196M的突變組合對所有已上市的ALK抑制劑產生耐藥。

為克服上述現有ALK抑制劑的各種耐藥突變尤其是復合耐藥突變，第四代的ALK抑制劑也在持續(xù)開發(fā)中，其中以TPX-0131和NUV-655進展最為突出。TPX-0131是一個緊湊的大環(huán)結構，便于插入腺苷結合口袋，與L1196和G1202邊界清晰，因此便于與這些位點突變結合，發(fā)揮其抑制效果。臨床前的數據表明，除了對I1171N/S/T和G1269S的敏感性不如塞瑞替尼、阿來替尼和洛拉替尼外，TPX0131對ALK野生型、ALK常見突變、以及各類復合突變都全面優(yōu)于前三代ALK抑制劑；目前該藥物處于ALK+ 晚期非小細胞肺癌 (NSCLC) 患者的 1/2 期 FORGE-1 臨床試驗中 (NCT04849273)。而NUV-655則是靶向ALK/ROS1的第四代酪氨酸激酶抑制劑，它在第一代、第二代和第三代 ALK 抑制劑產生的一系列耐藥突變的細胞中保持了良好的活性，其中包括 G1202R單突變或復合突變 G1202R / L1196M、G1202R / G1269A、G1202R/L1198F等，該藥也即將進入臨床實驗階段。

科佰生物

為了助力新一代ALK抑制劑的開發(fā)，科佰生物開發(fā)了一系列ALK野生及突變細胞株，尤其是其中還包含了多種組合的復合突變，可以用于針對這些耐藥突變組合的抑制劑體外活性篩選。

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部分數據圖展示

1.EML4-ALK V1 [C1156Y/L1198F]/BaF3 CBP73351

Figure 1. CTG Proliferation Assay of BaF3 EML4-ALK V1 [C1156Y/L1198F] (C1).

2.EML4-ALK V1 [G1202R/G1269A/L1198F]/BaF3 CBP73340

Figure 2. CTG Proliferation Assay of BaF3 EML4-ALK V1 [G1202R/G1269A/L1198F] (C3).

3.EML4-ALK V1 [G1202R/G1269A/L1204V]/BaF3 CBP73339

Figure 3. CTG Proliferation Assay of BaF3 EML4-ALK V1 [G1202R/G1269A/L1204V] (C1).

4.EML4-ALK V1 [G1202R/G1269A]/BaF3 CBP73273

Figure 4. CTG Proliferation Assay of EML4-ALK V1 [G1202R/G1269A] /BaF3.

5.EML4-ALK V1 [G1202R/L1196M]/BaF3 CBP73271

Figure 5. CTG Proliferation Assay of BaF3 EML4-ALK V1 [G1202R/L1196M] (C1).

6.EML4-ALK V1 [G1202R/L1198F]/BaF3 CBP73272

Figure 6. CTG Proliferation Assay of BaF3 EML4-ALK V1 [G1202R/L1198F] (C1).

7.EML4-ALK V1 [I1171N/I1174I]/BaF3 CBP73300

Figure 7. CTG Proliferation Assay of BaF3 EML4-ALK V1 I1171N/F1174I (C10).

8.EML4-ALK V1 [I1171N/L1198H]/BaF3 CBP73301

Figure 8. CTG Proliferation Assay of BaF3 EML4-ALK V1 I1171N/L1198H (C1).

9.EML4-ALK V1 [L1196M/L1198F]/BaF3 CBP73352

Figure 9. CTG Proliferation Assay of BaF3 EML4-ALK V1 [L1196M/L1198F] (C1).

10.EML4-ALK V1 [I1171S]/BaF3 CBP73354

Figure 10. CTG Proliferation Assay of BaF3 EML4-ALK V1 [l1171S] (C1).

11.EML4-ALK V1 [I1171T]/BaF3 CBP73353

Figure 11. CTG Proliferation Assay of BaF3 EML4-ALK V1 [l1171T] (C1).

12.EML4-ALK V1 [G1269S]/BaF3 CBP73350

Figure 12. CTG Proliferation Assay of BaF3 EML4-ALK V1 [G1269S] (C1).

13.EML4-ALK V1 [G1269A]/BaF3 CBP73341

Figure 13. CTG Proliferation Assay of BaF3 EML4-ALK V1 [G1269A] (C1).

14.EML4-ALK V1 [G1202R]/BaF3 CBP73200

Figure 14. Anti-proliferation assay of three reference compounds on the EML4-ALK v1 [G1202R]/BaF3 Stable Cell Line.

15.EML4-ALK V1 [C1156Y]/BaF3 CBP73189

Figure 15. Anti-proliferation assay of three reference compounds on the EML4-ALK V1 C1156Y/BaF3 Stable Cell Line.

16.EML4-ALK V1 [D1203N]/BaF3 CBP73342

Figure 16. CTG Proliferation Assay of BaF3 EML4-ALK V1 [D1203N] (C1).

17.EML4-ALK V1 [L1196M]/BaF3 CBP73187

Figure 17. Anti-proliferation assay of three reference compounds on the EML4-ALK V1 L1196M/BaF3 Stable Cell Line.

18.EML4-ALK V1 [I1171N]/BaF3 CBP73299

Figure 18. CTG Proliferation Assay of BaF3 EML4-ALK V1 I1171N (C3).

19.EML4-ALK V1 [L1198F]/BaF3 CBP73343

Figure 19. CTG Proliferation Assay of BaF3 EML4-ALK V1 [L 1198F] (C1).

20.EML4-ALK V1/BaF3 CBP73185

Figure 20. Anti-proliferation assay of three reference compounds on the EML4-ALK V1/BaF3 Stable Cell Line.

21.EML4-ALK V3a/BaF3 CBP73199

Figure 21. CTG Proliferation Assay of BaF3 EML4-ALK V3a (C1).