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CCR8 | 潛在重磅腫瘤免疫治療靶點

原載自:www.51geci.net[技術資料頻道]  2022-05-12  瀏覽次數:1832

CCR8簡介

CCR8是趨化因子受體家族的成員之一,是一種G蛋白偶聯受體。CCL1是CCR8的主要配體,CCR8的其它配體還包括有CCL8、CCL16和CCL18。研究發(fā)現CCR8在腫瘤浸潤調節(jié)性T細胞(Treg)上特異性表達,也在Th2細胞和腫瘤細胞上表達;然而,它在外周血Treg或正常組織中基本不表達。CCR8的主要作用是參與Treg和Th2細胞向炎癥和腫瘤部位的募集。大量研究表明,CCR8的高表達與多種癌癥有關,其中包括結直腸癌、乳腺癌、胃癌、轉移性腦癌和轉移性肝癌等,特別是人們發(fā)現從乳腺癌分離的Tregs細胞上存在高表達水平的CCR8。因此,CCR8成為近年來引發(fā)關注的新的重要的腫瘤免疫靶點。
 

CCR8靶點在TME(腫瘤微環(huán)境)中的作用機制
 

Tregs是一組特異性CD4陽性淋巴細胞,其功能是抑制過度和不受控制的免疫反應,在腫瘤微環(huán)境中,Treg主要負責抑制攻擊腫瘤的免疫細胞的免疫反應。那么CCR8陽性的Treg在TME(腫瘤微環(huán)境)中所起的作用是怎樣的呢?如下Fig 1所示,腫瘤干細胞CAF和TAM向TME(腫瘤微環(huán)境)中分泌CCL1,CCL1結合并激活多種細胞上的CCR8。


Fig 1. CCR8靶點在TME(腫瘤微環(huán)境)中的作用機制

 

  

CCL1-CCR8激活信號的作用如下:

1)在腫瘤細胞中,引起腫瘤細胞增殖、遷移和抗細胞凋亡;

2)在血管內皮細胞中,促進血管生成以及腫瘤生長;

3)在CD4+T細胞中,增強CD4+T細胞向Treg的轉化和Treg的募集;

4)在Treg中,負責將Treg招募到炎癥或腫瘤部位。

 

CCL1-CCR8信號通路不僅將CCR8+Treg招募到TME中,還誘導對Treg抑制至關重要的FOXP3和CD39以及IL-10等分子的表達上調(見下Fig 2),因此,這個過程會增強了Treg的免疫抑制能力。研究發(fā)現,與正常組織中的Treg相比,CCR8在人類乳腺癌的腫瘤浸潤性Treg中被發(fā)現顯著上調,這表明CCR8是腫瘤微環(huán)境中表達在Treg上的一個非常有前景的腫瘤特異性治療靶點,同時不太可能會引起系統性自身免疫反應。因此,靶向CCR8通過耗竭腫瘤浸潤的FOXp3+CCR8+Treg細胞,或阻斷CCL1/CCR8途徑,以增強抗腫瘤免疫成為目前研發(fā)新一代腫瘤免疫藥物的一個重要方向。



 

Fig 2. CCL1-CCR8信號通路

 

藥物研發(fā)現狀
 

 目前,國內外已有多家藥企開啟了針對該靶點的藥物開發(fā),其中多以靶向CCR8的單克隆抗體為主,也有少量針對該靶點的小分子拮抗劑。BMS的CCR8靶向性單克隆抗體BMS-986340是一款開展臨床實驗的CCR8靶向性抗體藥物,該藥物的一項1/2期臨床實驗正在進行中,目的是評估其與O藥聯用對多種實體瘤的治療效果。此外,吉利德從Jounce Therapeutics公司獲得CCR8靶向性抗體JTX-1811的合作開發(fā)權,該藥物也已經獲得了FDA的臨床試驗許可,下表列舉了一些目前在研的CCR8靶點藥物。




Table 1. 目前在研的CCR8靶點藥物
 

針對這一重要的腫瘤免疫新靶點,我們也開發(fā)了相關的藥靶細胞篩選模型,可用于靶向CCR8的大分子及小分子藥物的結合能力及活性篩選。
 

CCR8/CHO CBP71362

圖片

 

Fig 3. CCL1 effect on CHO-CCR8 clone 36.

 

CCR8/β-Arrestin/CHO CBP71363

 

圖片

Fig 4. Dose response of Human Recombinant CCL1 in CCR8 β-Arrestin/CHO-K1 Cell Line(C6).

 

 

 

 

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