導讀：近日，發(fā)表于《Nature》的一篇癌癥免疫療法的論文揭示了一種可媲美PD-1的靶點。該研究顯示一些癌細胞通過一種叫做CD24的蛋白向附近的免疫細胞發(fā)出“不要吃我”的信號，對該信號蛋白進行有效的阻斷，可用于開發(fā)針對乳腺癌、卵巢癌和其它難以治療的癌癥的革命性免疫療法。

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編輯：Blake

近日，發(fā)表于《Nature》的一篇癌癥免疫療法的論文揭示了一種可媲美PD-1的靶點。該研究顯示一些癌細胞通過一種叫做CD24的蛋白向附近的免疫細胞發(fā)出“不要吃我”的信號，對該信號蛋白進行有效的阻斷，可用于開發(fā)針對乳腺癌、卵巢癌和其它難以治療的癌癥的革命性免疫療法。

癌細胞通常會在細胞表面表達特定的“不要吃我”的信號分子來躲避免疫系統(tǒng)的監(jiān)控，比如CD47、PD-L1、B2M，表達此類分子的癌細胞會被免疫細胞識別為正常細胞，從而避免被免疫細胞識別、殺傷和吞噬。早發(fā)現(xiàn)的信號蛋白是PD-1和CTLA-4。針對PD-1的抗體Opdivo與Keytruda已經(jīng)在中國上市，并為很多癌癥患者帶來了希望。而且，2018年的諾貝爾醫(yī)學獎授予了發(fā)現(xiàn)PD-1和CTLA-4的兩位科學家。

CD47是近發(fā)現(xiàn)的一種信號蛋白，目前針對CD47靶點的抗體藥物研發(fā)已經(jīng)進入臨床試驗階段。然而，根據(jù)已有的臨床試驗數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)對于CD47抗體治療，并非所有患者都有效，這表明一定還有一些重要的信號蛋白沒有發(fā)現(xiàn)。

這項新研究的主要作者Irving Weissman說：“并不是所有的患者都對抗CD47抗體有反應，這對于我們的研究很有意義，可以據(jù)此檢驗沒有反應的患者細胞是否有其它‘不要吃我’的信號。”

在有大量巨噬細胞浸潤的腫瘤中，癌細胞必須如果想要生存，必須通過一定的信號來避免巨噬細胞的吞噬。因此，研究人員對有大量巨噬細胞浸潤的腫瘤進行研究，并在這些癌細胞中篩選出一種細胞表面蛋白-CD24。CD24是一種與CD47相似的信號蛋白，并且可以與腫瘤相關(guān)巨噬細胞表面的Siglec-10結(jié)合，激活SHP-1/SHP-2介導的抑制性信號通路。

癌細胞表達的CD24與巨噬細胞Siglec-10結(jié)合

進而保護癌細胞免受巨噬細胞的吞噬

加入CD24抗體后，Siglec-10和CD24的結(jié)合被阻斷

巨噬細胞吞噬作用的抑制被解除

隨后對人類細胞和動物的研究證實，當CD24信號被阻斷時，免疫細胞被激活并殺傷癌細胞。更有趣的是，一些癌細胞對于CD24信號阻斷有效，對于CD47信號阻斷效果差，而另一些對于CD24信號阻斷有效，對于CD47信號阻斷效果差。這說明對于CD24和CD47信號的聯(lián)合阻斷將是一種更好的治療策略。而且，實驗結(jié)果表明，CD24信號阻斷方法對于卵巢癌和三陰乳腺癌更加有效。

體外實驗表明，與IgG對照相比，CD24抗體可增強巨噬細胞對人乳腺癌細胞(MCF-7)的吞噬，而聯(lián)合CD47抗體后可進一步增強吞噬作用

人乳腺癌細胞(MCF-7)的小鼠模型.

與IgG對照相比，CD24抗體具有很好的抗癌效果

這項研究的主要作者Amira Barkal博士說：“可能有很多主要的和輔助的‘不要吃我’信號，而CD24似乎是其中一個主要的信號。

希望這一主要信號蛋白的發(fā)現(xiàn)能帶來新的免疫治療方法，為更多的患者帶來希望。正如PD-1、CTLA-1和CD47的發(fā)現(xiàn)一樣，更快的轉(zhuǎn)化為新的癌癥治療手段。

?來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學網(wǎng)

參考文獻：

[1] CD24 signalling through macrophage Siglec-10 is a target for cancer immunotherapy. Nature. 2019.

DOI: 10.1038/s41586-019-1456-0